Aspects moléculaires du développement du cancer colorectal

A l’échelon moléculaire, le développement d’un adénome puis d’un cancer colorectal correspond à l’accumulation progressive de mutations de gènes au sein du noyau des cellules épithéliales coliques, l'activation d’oncogènes et l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs.

Il existe deux principales voies de cancérogenèse colorectale : toutes deux résultent d’une instabilité génétique, l’une, la plus fréquente, à l’échelon chromosomique (instabilité chromosomique), l’autre à l’échelon des nucléotides (instabilité des locus microsatellites). Ces deux voies différentes à l’échelle moléculaire donnent des lésions semblables au plan morphologique (les adénomes) mais dont le génie évolutif vers le cancer est différent, plus important dans la voie de l’instabilité des microsatellites.


Voie de l’instabilité chromosomique (cancers LOH+)        

C’est le mécanisme moléculaire de cancérogenèse le plus fréquent dans le cancer colorectal : il concerne 80 à 85 % des cancers colorectaux sporadiques et il est observé de façon caricaturale au cours de la PAF.

Ces cancers sont appelés LOH+ (Loss of Heterozygoty). Les cellules cancéreuses ont un contenu anormalement élevé en ADN (hyperploïdie), des pertes chromosomiques fréquentes (17 p, 18 q et 5 q) et des mutations fréquentes des gènes APC, p 53 et K-RAS2.

Le gène APC (Adenomatous Polyposis Coli) est un gène suppresseur de tumeur garde barrière. Sa mutation constitutionnelle est responsable de la PAF. La mutation de ce gène est précoce dans le développement du cancer colorectal : son inactivation entraîne une hyperprolifération des cellules de l’épithélium colique.

La mutation du gène K-RAS2 est elle aussi précoce dans la séquence adénome-cancer. Il s’agit d’un oncogène et sa mutation activatrice entraîne une augmentation de l’activité cellulaire avec transformation d’une hyperprolifération des cellules épithéliales en adénome.

Le gène suppresseur de tumeur TP 53 code pour une protéine (p 53) dont le rôle est celui de « gardien du génome ». Elle bloque le cycle cellulaire, permettant la réparation des lésions de l’ADN, et induisant la mort cellulaire si les lésions n’ont pu être réparées. Sa mutation inactivatrice est plus tardive dans le développement du cancer colorectal autorisant la survenue d’altérations génétiques multiples.


Voie de l’instabilité des locus microsatellites (cancers RER+ ou MSI)        

Ce mécanisme moléculaire de cancérogenèse concerne 15 % des cancers colorectaux sporadiques et est observé de façon caricaturale dans le cadre du syndrome de Lynch (HNPCC).

Ces cancers sont appelés RER+ (replication error) ou MSI (microsatellite instability). Les cellules cancéreuses ont un contenu en ADN normal (diploïdie), n’ont pas de pertes chromosomiques et ont des anomalies des gènes MMR (mismatch repair).

Ces 6 gènes codent pour des protéines dont le rôle est de détecter et de réparer les erreurs de réplication de l’ADN survenues au cours de la mitose. La mutation ou la méthylation de la région promotrice des gènes MMR induit une déficience de ce système de réparation et les mutations vont s’accumuler, préférentiellement au niveau des microsatellites, régions du génome particulièrement sujettes aux erreurs de réplication.

La cellule acquiert un phénotype hypermutateur qui prédispose à la survenue de mutations dans certains oncogènes (gène pro-apoptotique BAX) ou gènes suppresseurs de tumeurs (gène du récepteur de type II du TGF β).
La chronologie des mutations des cancers RER+ est mal connue : la mutation du récepteur de type II du TGF β apparaît la plus précoce.

Au plan clinique, les cancers MSI sont plus souvent localisés dans le colon proximal (transverse et droit).

Les cancers colorectaux peuvent être classés en 3 groupes selon le degré d’instabilité des microsatellites :

  • les cancers MSI-H ont un haut niveau d’instabilité,
  • les cancers MSI-L ont un faible niveau d'instabilité,
  • les cancers MSS (microsatellite stable) n’ont pas d’instabilité.


Les cancers MSI-H ont un meilleur pronostic spontané que les cancers MSI-L et MSS, indépendamment du stade tumoral. Ils sont associés à un moindre risque de métastases.


Références

  • Jass JR et al. Emerging concepts in colorectal neoplasia. Gastroenterology 2002;123:862-76.

  • Lièvre A et al. Mécanismes de la cancérogenèse colorectale : acquisitions récentes. Rev Prat 2004;54:143-50.




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